Trường được thành lập năm 1926 với tên gọi ban đầu là Trường Mù Sài Gòn. Đến tháng 2-1976, trường được đổi tên thành Trường Phổ thông đặc biệt Nguyễn Đình Chiểu với chức năng chính là dạy và chăm sóc trẻ có dị tật về mắt. Không chỉ dừng lại ở chức năng đó, bắt đầu từ năm 2010, trường chính thức tiếp nhận trẻ mù đa tật và mù điếc từ mầm non cho đến THPT, can thiệp sớm cho trẻ sơ sinh, giáo dục chuyên biệt, dạy nghề và hỗ trợ cho học sinh hòa nhập với cuộc sống. Tháng 8-2015, Trường Phổ thông đặc biệt Nguyễn Đình Chiểu đã vinh dự nhận Huân chương Lao động hạng nhất do Chủ tịch nước trao tặng.
